一、IL-1及IL-1抑制剂概述

• IL-1介绍
  • 产生细胞：活化的巨噬细胞和单核细胞
  • 亚型：IL-1α和IL-1β
  • 作用机制：与IL-1R结合并募集IL-1RAcP形成信号复合体，启动下游促炎级联反应
  • 拮抗剂：IL-1R天然竞争性拮抗剂IL-1Ra
  • 过度活化后果：导致发热、急性期蛋白升高、关节破坏及器官纤维化，在AIID发病机制中起核心作用
• IL-1抑制剂治疗策略：抑制IL-1生物活性或阻断其与受体结合，中断炎症级联反应
• 国内上市情况
  • 2023年10月阿那白滞素获批，2025年3月上市
  • 2024年11月利纳西普获批，未商业供货
  • 2025年7月伏欣奇拜单抗获批上市
• 共识制订目的：规范IL-1抑制剂临床应用和药学管理，降低超说明书用药风险

二、国内外已获批上市的IL-1抑制剂及其适应证

• 阿那白滞素
  • 作用机制：竞争性抑制IL-1α、IL-1β与IL-1R结合
  • 半衰期：4-6 h
  • 给药频率：每天给药
  • 适用情况：短期治疗、急性期过渡、诊断性治疗
  • 适应证：FDA、EMA、国内有不同适应证，如RA、CAPS、FMF、斯蒂尔病等
• 利纳西普
  • 作用机制：作为可溶性诱饵受体结合IL-1α和IL-1β，阻断信号传导
  • 半衰期：约7 d
  • 给药频率：每周给药
  • 适应证：FDA、国内有CAPS、复发性心包炎等适应证，EMA因商业因素撤回上市
• 卡那单抗
  • 作用机制：选择性阻断IL-1β抑制炎症反应
  • 半衰期：约26 d
  • 给药频率：每4-8周1次
  • 适应证：FDA、EMA有周期性发热综合征、斯蒂尔病、痛风急性发作等适应证，国内未上市
• 伏欣奇拜单抗
  • 作用机制：新型全人源抗IL-1β单抗
  • 半衰期：25.5-30.8 d
  • 适应证：国内用于痛风性关节炎急性发作

三、共识推荐意见

（一）晶体诱导性关节病

临床问题1：IL-1抑制剂能否用于治疗急性痛风发作

• 推荐意见1
  • 适用患者：对常规治疗（秋水仙碱、NSAID、GC）禁忌、不耐受或疗效不足的急性痛风发作患者
  • 可用药物：IL-1抑制剂（GPS），包括伏欣奇拜单抗（证据级别Ⅱ级，强推荐）、卡那单抗（证据级别Ⅱ级，条件推荐）、阿那白滞素（证据级别Ⅱ级，条件推荐）
• 操作要点
  • 伏欣奇拜单抗：单次皮下注射200 mg
  • 卡那单抗：单次皮下注射150 mg，如需再次治疗，两次用药间隔不少于12周
  • 阿那白滞素：皮下注射100 mg/d，持续5 d
• 证据概述
  • 伏欣奇拜单抗：两项研究显示其在缓解关节疼痛和减少发作方面有优势，属说明书内用药
  • 卡那单抗：两项研究显示其在缓解疼痛和降低发作风险方面有效，但国内未上市
  • 阿那白滞素：两项研究显示其疗效与常规治疗相当，属超说明书用药
  • 利纳西普：研究显示其缓解关节痛不如吲哚美辛单药，暂不推荐
• 其他指南建议
  • 2020年ACR痛风管理指南：其他抗炎治疗耐受差或禁用时，建议条件性使用IL-1抑制剂
  • 2023年中国香港痛风管理指南：常规治疗无效或禁用时，IL-1抑制剂可作为治疗选择

痛风患者启动降尿酸药物治疗时预防急性痛风发作

• 推荐意见：对秋水仙碱或NSAID禁忌、不耐受或疗效不足时，考虑用IL-1抑制剂，如伏欣奇拜单抗、卡那单抗、利纳西普降低发作风险。
• 操作要点
  • 伏欣奇拜单抗：单次皮下注射100 mg。
  • 卡那单抗：单次皮下注射25 mg。
  • 利纳西普：首剂160 mg，之后每周80 mg皮下注射。
• 证据概述：均属超说明书用药，多项研究显示联合使用可降低发作风险。

焦磷酸钙沉积病（CPPD）治疗

• 推荐意见：急性或慢性发作期，对传统治疗禁忌、不耐受或疗效不足，考虑用阿那白滞素缓解炎症发作。
• 操作要点：皮下注射100 mg/d，持续3-5 d。
• 证据概述：阿那白滞素属超说明书用药，多项研究显示其有一定疗效且耐受性良好。

（二）自身炎症综合征

斯蒂尔病治疗

中重度活动性sJIA

• 推荐意见：确诊后尽早启用IL-1或IL-6抑制剂，无优先顺序，IL-1抑制剂包括阿那白滞素、卡那单抗、利纳西普、伏欣奇拜单抗。
• 操作要点
  • 阿那白滞素：参照国内药品说明书。
  • 卡那单抗：每4周皮下注射2-4 mg/kg，单次最大不超300 mg。
  • 利纳西普：负荷剂量4.4 mg/kg，随后每周2.2 mg/kg维持。
  • 伏欣奇拜单抗：每4周皮下注射3.0 mg/kg。
• 证据概述：阿那白滞素、卡那单抗属说明书内用药，利纳西普、伏欣奇拜单抗属超说明书用药，多项研究显示有效。

AOSD

• 推荐意见：病程早期可用IL-1抑制剂，包括阿那白滞素、卡那单抗；排除细菌性脓毒症的危及生命AOSD，可启用短效IL-1抑制剂。
• 操作要点
  • 阿那白滞素：皮下注射100 mg/d至病情缓解。
  • 卡那单抗：每4周皮下注射4 mg/kg，单次最大不超300 mg，用至病情缓解及GC减停。
• 证据概述：阿那白滞素、卡那单抗已获批，多项研究显示有一定疗效，AOSD研究多从sJIA证据拓展。

MAS治疗

• 推荐意见：GC冲击抗炎后炎症未控制，可尽早用IL-1抑制剂，如阿那白滞素（Ⅲ级，条件推荐）、卡那单抗（Ⅳ级，条件推荐）
• 操作要点：阿那白滞素5-10 mg/(kg·d)皮下注射；卡那单抗儿童每4周4-25 mg/kg皮下注射，单次最高300 mg
• 证据概述：阿那白滞素超说明书用药，回顾性研究显示有效；卡那单抗回顾性病例系列显示可使MAS缓解；2021年ACR及2022年国内共识支持使用

川崎病治疗

• 推荐意见：IVIG耐药或激素依赖的难治性患者，考虑用阿那白滞素（Ⅲ级，条件推荐）
• 操作要点：起始2 mg/(kg·d)皮下注射，疗效欠佳增至6 mg/(kg·d)，退热或炎症正常后停药，14 d未退热停用
• 证据概述：阿那白滞素超说明书用药，研究显示耐受性良好、退热有效；2022年国内共识及2024年美国心脏学会声明支持使用

白塞病治疗

• 推荐意见：传统治疗禁忌、不耐受或疗效不足的难治性白塞病相关葡萄膜炎患者，考虑用阿那白滞素或卡那单抗（Ⅲ级，条件推荐）
• 操作要点：阿那白滞素100-200 mg/d皮下注射；卡那单抗每6-8周150 mg皮下注射
• 证据概述：两者均超说明书用药，研究显示可减少眼部炎症发作；多项回顾性研究支持疗效

CAR-T治疗相关不良反应

预防CRS

• 推荐意见：接受CAR-T治疗患者，考虑用阿那白滞素预防CRS（Ⅲ级，条件推荐）
• 操作要点：CAR-T输注后第2日起200 mg/d皮下注射，疗程至少10 d
• 证据概述：阿那白滞素超说明书用药，研究显示可降低重症CRS发生率，另项研究未显示显著预防作用

治疗难治性不良反应

• 推荐意见：托珠单抗治疗后CRS≥2级恶化或ICANS≥2级经GC治疗无改善，考虑用阿那白滞素（Ⅳ级，条件推荐）
• 操作要点：可皮下或静脉给药，日剂量可增至200 mg以上
• 证据概述：回顾性多中心队列研究显示，高剂量阿那白滞素与更低死亡率相关

（三）周期性发热综合征

CAPS治疗

• 推荐意见：可使用阿那白滞素（Ⅲ级，强推荐）、利纳西普（Ⅱ级，强推荐）、卡那单抗（Ⅱ级，强推荐）
• 操作要点：阿那白滞素1-2 mg/(kg·d)皮下注射；利纳西普首剂320 mg，后每周160 mg皮下注射；卡那单抗每8周150 mg皮下注射，可调整剂量
• 证据概述：三种药物获批情况不同，多项研究显示有效，2020年系统回顾及2021年EULAR/ACR建议、2022年国内共识支持使用

FMF治疗

• 推荐意见：秋水仙碱耐药患者可使用阿那白滞素（Ⅲ级，强推荐）、卡那单抗（Ⅱ级，强推荐）、利纳西普（Ⅱ级，条件推荐）
• 操作要点：阿那白滞素按说明书，体重≥50 kg为100 mg/d，<50 kg为1-2 mg/(kg·d)；卡那单抗每4周150-300 mg皮下注射；利纳西普每周2.2 mg/kg皮下注射，最高160 mg
• 证据概述：阿那白滞素为说明书内用药，利纳西普超说明书用药，多项研究显示有效，2024年EULAR/PReS建议支持使用

TRAPS治疗

• 推荐意见
  • 临床高度怀疑TRAPS时，可试验性启用IL-1阻断治疗，包括卡那单抗（证据级别Ⅱ级，强推荐）或阿那白滞素（证据级别Ⅳ级，条件推荐）
• 操作要点
  • 卡那单抗每4周皮下注射150 mg或阿那白滞素1.5 mg/（kg·d）治疗，直到病情缓解
  • 发作定义：PGA≥2分且CRP≥30 mg/L；完全缓解定义：PGA<2分、CRP≤10 mg/L或较基线下降≥70%
  • 先试验性启用短效IL-1抑制剂（如阿那白滞素）治疗兼诊断，若反应良好且确诊，可考虑调整为中长效IL-1抑制剂（如卡那单抗）长期维持治疗
• 证据概述
  • TRAPS是常染色体显性遗传性自身炎症性疾病，由TNFRSF1A基因杂合突变驱动发病
  • 卡那单抗已获FDA及EMA批准用于治疗TRAPS，Ⅲ期RCT显示其疗效显著，长期随访疾病控制良好
  • 阿那白滞素无治疗TRAPS适应证，属超说明书用药，回顾性研究显示其对TRAPS患者有一定疗效

MKD治疗

• 推荐意见
  • 临床高度怀疑MKD时，可试验性启用IL-1阻断治疗，包括卡那单抗（证据级别Ⅱ级，强推荐）或阿那白滞素（证据级别Ⅲ级，条件推荐）
  • 若无慢性全身炎症，可在发作时尝试按需使用IL-1抑制剂
• 操作要点
  • 卡那单抗每4周皮下注射150 mg，直到病情缓解
  • 阿那白滞素连续使用1-2 mg/（kg·d）直到病情缓解，或自症状发作按需治疗（100 mg/d或1 mg/（kg·d），持续5-7 d）
  • 发作定义：PGA≥2分且CRP≥30 mg/L；完全缓解定义：PGA<2分、CRP≤10 mg/L或较基线下降≥70%
  • 先试验性启用短效IL-1抑制剂（如阿那白滞素）治疗兼诊断，若反应良好且确诊，可考虑调整为中长效IL-1抑制剂（如卡那单抗）长期维持治疗
• 证据概述
  • MKD分为高免疫球蛋白D综合征和甲羟戊酸尿症两种亚型
  • Ⅲ期RCT显示卡那单抗治疗MKD疗效显著
  • 阿那白滞素无治疗MKD适应证，属超说明书用药，前瞻性观察研究显示其对MKD患者有一定疗效

（四）不同IL-1抑制剂在不同疾病的推荐级别与适应证

• 晶体诱导性关节病
  • 急性痛风发作：伏欣奇拜单抗、卡那单抗、阿那白滞素强推荐，伏欣奇拜单抗国内有适应证。
  • 预防急性痛风发作：卡那单抗强推荐。
  • 焦磷酸钙沉积病（CPPD）：阿那白滞素条件推荐。
• 自身炎症综合征
  • 全身性幼年特发性关节炎（sJIA）：卡那单抗强推荐且国内有适应证，阿那白滞素强推荐。
  • 成人斯蒂尔病（AOSD）：卡那单抗、阿那白滞素强推荐。
  • 巨噬细胞活化综合征（MAS）：卡那单抗、阿那白滞素条件推荐。
  • 川崎病、白塞病相关葡萄膜炎、预防及治疗CAR-T相关CRS：阿那白滞素条件推荐。
• 周期性发热综合征
  • 冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）、家族性地中海热（FMF）、TNF受体相关周期性综合征（TRAPS）、甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）：卡那单抗、阿那白滞素强推荐。

四、总结与展望

• IL-1抑制剂疗效
  • 阿那白滞素和利那西普在CAPS、FMF、AOSD等疾病中疗效良好
  • 卡那单抗国际临床研究丰富，为应用提供参考
  • 伏欣奇拜单抗在痛风治疗中显示优势，在多种疾病开展临床研究
• 超说明书用药
  • 14条推荐意见均涉及超说明书用药，需建立严格伦理管理框架
  • 建议借鉴“备案制+动态监测”模式，建立超说明书用药登记系统
• 给药途径
  • 国内外药物说明书均为皮下注射，国外有阿那白滞素静脉给药治疗成功案例，但需警惕潜在高风险
• 安全性与经济性
  • 耐受性良好，安全性警示集中于轻中度注射部位反应及感染
  • 临床应用需定期监测感染指标，特殊人群用药需注意
  • 建议开展基于中国人群的成本-效用分析
• 未来展望
  • 随着研究丰富，超说明书用药指征与安全性评估将日趋完善
  • 共识定期修订，推动用药规范纳入临床路径，平衡疗效、安全性与经济负担